昨天看到某微信平台引述专家意见，观点认为目前还没有证据表明感染新冠病毒对生殖系统有影响。带着此问题，今天检索了发表于2021年4月份香港医学杂志的综述文章，并作翻译，内容如下。
引言
2019年冠状病毒病（新冠肺炎）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）感染引起的严重呼吸道疾病。SARS-CoV-2病毒利用肾素-血管紧张素系统（RAS）中的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体进入体内。ACE2受体存在于生殖系统中，多器官参与的报道导致了新冠肺炎对生殖系统和生育能力影响的不确定性。作者回顾了有关ACE2和RAS在生殖系统中作用的现有文献。作者的目的是通过RAS假设和了解SARS-CoV-2感染对生育和辅助生殖技术（ART）结果的影响，从而促进进一步的定量研究。作者还讨论了ART治疗患者的管理指南，以及ART中心/实验室的安全监管，以改善大流行期间的感染控制。
严重急性呼吸综合征冠状病毒、血管紧张素转换酶2受体和肾素-血管紧张素系统的关系
SARS-CoV-2病毒通过与靶向宿主细胞上表达的ACE2结合进入体内。SARS-CoV-2的刺突蛋白与SARS-CoV-1类似，附着于该受体，以促进内吞和细胞感染。
血管紧张素II（Ang II）和Ang-（1-7）激素具有相反的作用。尽管Ang II具有促炎症、促纤维化和促凋亡的组织重塑特性，但Ang-（1-7）具有抗炎和抗纤维化特性。换句话说，ACE1和ACE2相互抵消，它们在平衡RAS中的作用至关重要。
SARS-CoV-2感染导致ACE2活性降低和下调。这增加了SARS-CoV-2感染患者的循环Ang II，也解释了新冠肺炎肺损伤中的炎症和纤维化效应。
越来越多的报告显示多器官受累，血液、粪便、尿液和唾液中发现SARS-CoV-2。这表明不同器官系统中的ACE2可能有助于新冠肺炎通过病毒传播的病理生理学。由于ACE2也存在于睾丸和女性生殖系统中，推测生殖系统也可能受到SARS-CoV-2的影响。作者分析了局部RAS及其在生殖系统中的功能，以推测新冠肺炎可能如何影响女性和男性类固醇生成、生殖细胞和生殖健康。
新冠肺炎对女性生殖系统的影响
卵巢和卵泡发育
尽管ACE2在女性生殖系统中普遍存在，但它主要存在于卵巢中。RAS的所有其他成分也存在于卵巢，使其成为SARS-CoV-2的潜在损伤目标。
血管紧张素II，主要存在于颗粒细胞中，调节卵泡发育、卵母细胞成熟和排卵。它参与性激素分泌、卵泡闭锁以及卵巢和黄体血管生成。血管紧张素-（1-7），存在于卵泡间质细胞中，参与甾体生成、卵母母细胞减数分裂恢复、卵泡发育、闭锁，ACE2、Ang-（1-7）和Mas受体存在于卵泡发育的所有阶段，对大鼠的研究表明，促性腺激素改变了它们的表达，这表明该途径在生育中的潜在作用。此外，在体外受精的卵巢刺激期间收集的卵泡液中Ang-（1-7）水平与成熟卵细胞的比例呈正相关。结合动物研究证明Ang-（1-7）与卵母细胞成熟之间存在因果关系，证据表明Ang-（1-9）可能是人类卵母细胞的成熟因子。
SARS-CoV-2下调ACE2可能会导致正常卵巢生理改变，如卵泡发育和卵母细胞成熟，影响卵母细胞质量和生育能力。Ang II也会增加氧化应激，因为它会产生促炎作用。这可能对生殖能力有害。应进行进一步的研究，以证明SARS-CoV-2病例中Ang II/Ang II 1型受体（AT1R）信号的增加是否影响卵巢生理学和生育能力。
子宫和输卵管
RAS存在于子宫中，主要局限于子宫内膜的上皮细胞和基质细胞。因此，如果新冠肺炎损害子宫内膜上皮细胞，可能会影响早期胚胎植入。很少有研究分析子宫中的RAS功能，但RAS组分的表达在周期中波动。ACE2，Ang-（1-7），和Mas受体的表达在分泌期高于增殖期，而Ang II和AT1R的表达在增殖期高于分泌期。这引发了对分泌期子宫内膜是否更易受SARS-CoV-2影响的担忧。然而， 等人的一项研究显示，子宫内膜对SARS-CoV-2的总体易感性较低。他们还报告了年龄与SARS-CoV-2相关基因表达（ACE2）之间的正相关，这表明老年妇女对子宫内膜感染的易感性增加。
正常水平的Ang II表达对于维持正常的月经周期和子宫内膜活动至关重要，因为它有助于血管和子宫内膜的再生并开始月经，子宫中Ang II和Ang-（1-7）的复杂平衡调节子宫内膜间质增殖，即Ang II刺激和Ang（1-7）抑制。SARS-CoV-2感染子宫可能严重破坏这种平衡。已发现Ang II水平的破坏与增生性子宫内膜相关的功能失调性子宫出血有关。这是否与血流改变和流产风险增加有关尚不清楚，需要进一步的定量研究。
在输卵管中，Ang II存在于内皮和基质中。上皮中存在AT1R和AT2R。与子宫中Ang II/AT1R表达波动相似，AT1R的表达也在整个周期中发生变化（即，在增殖期较高，在分泌期较低）。Ang II的功能仍不清楚，但一项研究表明，它刺激上皮细胞的纤毛搏动频率。
胎盘和妊娠
关于垂直传播的研究存在争议，并且没有足够的证据证实经胎盘感染新冠肺炎。一项研究在胎盘和胎膜中检测到SARS-CoV-2，但婴儿在出生后的前5天检测为阴性。可能的污染源包括母体血液、阴道分泌物和羊水。然而，仍不能排除胎盘/羊膜囊感染新冠肺炎的风险，这值得进一步研究。
ACE2在胎盘中的表达高于在肺中的表达，进一步证实了胎盘SARS-CoV-2感染的风险。据报道，胎盘ACE2和Ang-（1-7）水平低与宫内生长受限有关，这一结果也见于患有新冠肺炎的孕妇。这表明胎盘感染新冠肺炎可能会严重影响妊娠结局。
早在妊娠6周，胎盘和细胞系中就发现了局部RAS的表达，但其功能仍不明确。一项研究报告了RAS可能参与滋养层侵袭和血管生成，并表明局部RAS的改变可能导致子宫胎盘灌注异常，导致先兆子痫。
子宫内膜螺旋动脉的母体蜕膜和周细胞也含有Ang II。血管紧张素II -1型受体在母体蜕膜、细胞滋养层、合胞滋养细胞和胎儿毛细血管中发现，血管紧张素转换酶2也位于侵入的滋养层和血管内滋养层以及母体基质的蜕膜细胞中。在脐带中，ACE2位于平滑肌和血管内皮中。所有这些都是SARS-CoV-2进入胎盘的潜在入口。
此外，RAS表达在整个妊娠期波动。而AT1R表达在妊娠期间增加，并在妊娠结束时达到峰值，ACE2在妊娠早期达到峰值。这是否导致妊娠早期胎盘SARS-CoV-2感染的易感性增加尚不清楚。ACE2的表达在整个妊娠期间的位置也有所不同：在妊娠早期出现在初级和次级蜕膜区、管腔区和腺上皮，在妊娠晚期出现在迷路胎盘和羊膜囊和卵黄囊上皮。
对辅助生殖技术成果的影响
尽管尚未报告新冠肺炎损害女性生育能力，但其潜在的有害影响不容忽视。如果从新冠肺炎中恢复过来的患者接受抗逆转录病毒治疗，他们的卵母细胞质量、数量和其他参数是否会受到影响，以及异常持续的时间都是未知的。应进行未来研究以评估这些参数。
新冠肺炎对男性生殖系统的影响
男性生殖系统中的血管紧张素转换酶2受体
已发现睾丸的某些部分含有ACE2（精原细胞、睾丸间质细胞和支持细胞），使其成为SARS-CoV-2的潜在靶点。睾丸间质、支持细胞和曲细精小管也含有Ang-（1-7）和Mas受体。
与生育男性相比，精子发生严重受损的不育男性的ACE2、Ang-（1-7）和Mas受体水平较低，细胞中Ang-（1-7）和Mas的表达强烈表明它们在类固醇生成和分泌、精子生成的调节中具有潜在作用，从而对男性生育能力产生影响。因此，新冠肺炎中ACE2的下调可能会损害精子生成和男性生育能力。尽管如此，ACE2敲除小鼠的生育能力没有降低，这表明可能存在其他补救机制来弥补ACE2的损失。
睾丸中的血管紧张素II抑制睾丸间质细胞和睾酮的产生，并调节附睾的阴离子和液体分泌。新冠肺炎诱导的血管紧张肽II增加可能会影响这些功能。
精液中的严重急性呼吸综合征冠状病毒2阳性
在研究中，SARS-CoV-2 RNA在精液中的存在一直存在争议。Pan等人进行的一项横断面观察研究未能在确诊后1个月的34例确诊病例中鉴定出精液样本中的SARS-CoV-2。Li等人的另一项研究揭示了6例精液中SARS-CoV-2阳性的病例：4例在急性感染期间，2例在恢复期。这引发了对感染急性期，特别是恢复期性传播的担忧。这可能对生育、辅助生殖、垂直传播和胎儿发育产生负面影响。在获得更多证据之前，应使用禁欲和避孕套来降低性传播的潜在风险。
冠状病毒感染的睾丸炎
多项研究报告，新冠肺炎男性患者出现睾丸炎样症状的风险很高，提示存在病毒性睾丸炎。对12例新冠肺炎死亡患者的睾丸进行的组织学研究显示，病毒性睾酮炎、淋巴细胞浸润、生精小管损伤、细胞数量减少和血管充血，以及广泛的生殖细胞破坏。由于新冠肺炎与凝血病有关，睾丸炎可能是由血管炎引起的。
睾丸炎作为冠状病毒感染（如SARS-CoV-1）的并发症导致不孕的可能性已被广泛接受。与新冠肺炎病例相似，病理显示睾丸局部萎缩，生殖细胞破坏，精子数量减少，炎症细胞浸润。有趣的是，睾丸中未发现SARS-CoV-1；相反，在生精上皮中检测到高免疫球蛋白G沉淀，这表明免疫介导的反应导致了睾丸损伤，而不是直接的睾丸感染。患有新冠肺炎且免疫球蛋白G滴度高的男性患者也可能对生殖产生不利影响，可能是由抗精子抗体如抗磷脂抗体引起的，这些抗体会干扰受精。
炎症浸润可能破坏精子发生，阻碍类固醇生成，并破坏生精小管中的细胞。此外，SAR-CoV-2通过炎症反应诱导氧化应激，这可能会破坏精子生成过程，并导致精子具有较差重塑的染色单体。细胞因子释放激活次级自身免疫反应，并在曲精小管内产生抗体，导致自身免疫性睾丸炎和精液中存在抗体。细胞因子反应也可能抑制下丘脑-垂体-性腺轴，导致睾丸激素和精子生成减少。这与研究结果一致，研究表明，新冠肺炎患者血清睾丸激素降低。应对新冠肺炎感染期间睾丸炎患者进行精液分析和随访，以评估其生殖功能。
新冠肺炎患者的激素变化：性腺功能减退的迹象
多项研究表明，新型冠状病毒肺炎男性患者的血清黄体生成素（LH）和催乳素水平显著升高。还报告了睾酮与LH比率和卵泡刺激激素与LH的比率显著降低。据推测，新冠肺炎患者的LH升高是由于早期睾酮分泌受损所致，其原因是细胞的减少。这可能会导致负面反馈，刺激睾丸间质细胞暂时增加睾酮的产生。随着疾病的进展，可能存在临床性腺功能减退的风险。因此，必须对康复后患者进行至少3至6个月的随访，将血清LH和睾酮与LH的比值作为原发性性腺功能减退症的临床指标。
对辅助生殖技术成果的影响
SARS-CoV-2感染和病毒介导的免疫反应可能会破坏类固醇生成和精子生成，并破坏生精小管的细胞。等人对精液分析的系统综述显示，与轻度活动性感染和对照组相比，中度活动性新冠肺炎感染患者的精液质量显著受损。中度SARS-CoV-2感染患者的精液样本显示，与正常患者相比，精子浓度显著降低（P
新冠肺炎患者和大流行期间普通公众的辅助生殖技术建议
新冠肺炎感染和辅助生殖技术的可能结果
考虑到缺乏合法证据以及现有数据大多来自小样本研究的事实，不能排除新冠肺炎对生育率产生严重影响的风险。此外，SARS-CoV-2感染常见发热。在接受卵巢刺激进行体外受精的女性患者中，发烧会对卵泡发育和卵巢雌二醇的产生产生负面影响。在男性患者中，发热会短暂损害精子发生和精子参数（计数、活力和DNA完整性）50至70天。SAR-CoV-2男性患者也可能会出现细胞因子风暴综合征。因此，接受ART治疗的患者、配子供体和SARS-CoV-2急性/恢复感染的妊娠携带者应避免参与任何生育计划，直到进行更多研究。
辅助生殖技术手术指南
不孕是一种时间敏感的疾病：不治疗的时间越长，患者成为亲生父母的机会就越低。此前，生育学会建议停止除紧急病例以外的所有生殖保健。然而，随着世界各国开始成功减缓新冠肺炎的传播，美国生殖医学学会、欧洲人类生殖与胚胎学学会于2020年5月29日发布了一份新的联合声明，以及国际生育学会联合会。该声明批准在新冠肺炎疫情得到良好控制的地区逐步恢复全面的生殖保健。认识到生育保健的重要性，为不育患者提供了救济，因为他们的生产时间已经不多了。
应在抗逆转录病毒治疗中心内进行风险评估，以便在重新开始服务之前获取实践。工作人员应密切监测当地新冠肺炎疫情，以获取最新流行病学数据和政府法规的变化。ESHRE/当地分诊问卷，如果可行，应在开始抗逆转录酶治疗之前对所有患者和合作伙伴进行新冠肺炎检测。在香港，检测也在卵巢取出和胚胎移植之前进行。因为根据当地指南，检测结果仅在72小时内有效。
在大流行病期间，应对接受ART治疗的患者进行筛查和管理，应执行特定的方案。与ESHRE相同的其他协会的建议被省略，即仅为其他协会添加了额外信息。由于这一流行病的不断变化的性质以及各国之间病例的可变性，未来可能会对抗逆转录病毒治疗法规进行修改。应遵守最新的国家特定法规。
如果新冠肺炎患者在卵巢刺激期间出现卵巢过度刺激综合征，则肺和肾并发症的风险增加。应采取个性化的方法。应使用抗苗勒氏激素和窦卵泡计数来评估卵巢储备并指导促性腺激素的剂量。促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂方案（GnRH激动剂触发卵母细胞成熟和选择性胚胎冷冻保存）在降低卵巢过度刺激综合征风险方面极为有效。此外，新冠肺炎的凝血病风险可能会增加卵巢刺激期间血栓栓塞并发症的风险。除了对新冠肺炎高应答者/患者使用促性腺激素释放激素激动剂外，降低血栓栓塞风险的建议解决方案包括分割体外受精周期和使用预防性低分子肝素。
辅助生殖技术中心和实验室的感染控制
由于精液中可能存在SARS-CoV-2，因此在样本处理过程中应实施严格的保护协议，以避免溢出/接触。如果操作员受到感染，应通过聚合酶链反应对操作员处理的冷冻精液样本进行检测。新冠肺炎阳性精液的病毒滴度应保持在尽可能低的水平。对于配子/胚胎，应反复清洗以稀释任何病毒污染。
辅助生殖技术“时间敏感”患者的识别
随着生殖服务的逐步恢复，至关重要的是确定并优先考虑ART成功率低且生育潜力迅速恶化的患者。根据波塞冬组对患者进行分层， 2组和4组（高龄产妇，卵巢储备正常/减少）的患者应优先考虑，在接受药物治疗以提高精子质量和数量的男性患者中，他们的“生育窗口”是短暂的。应尽快进行精子分析和储存，以增加他们成为父母的可能性。
关于生育力保存，癌症、炎症性疾病和自身免疫性疾病患者应优先考虑，因为他们的治疗是性腺毒性的。生育力保存只能在“缓解期”内进行，这是在暂时停止治疗3至4个月后实现的。如果这些患者的缓解期与大流行相吻合，他们要么放弃这一抗逆转录病毒疗法的机会，重新开始服用性腺毒性药物，这意味着随着年龄的增长，未来尝试抗逆转录病毒治疗的成功率会降低，要么长期不服用药物，希望恢复生育护理。这将使他们承担医疗条件恶化的风险。此外，新冠肺炎大流行应该是生育能力保持的新迹象，特别是在 2组和4组中。
希望进行体外受精的普通公众的注意事项
由于缺乏有关SARS-CoV-2的数据和知识，有必要讨论新冠肺炎对患者生育和抗逆转录病毒治疗的影响的不确定性。在开始抗逆转录病毒治疗之前，应签署充分记录的知情同意书。患者应了解所有相关风险，包括治疗期间在ART诊所暴露的风险。此外，重要的是向患者咨询可用的选择，从推迟到恢复治疗。应在ART预后低的患者推迟治疗的风险与接受生育和怀孕治疗的风险之间取得平衡。
还必须讨论新冠肺炎对妊娠结局的未知影响。虽然没有明确的垂直传播证据，但仍不能排除。怀孕期间免疫抑制和激素波动使妇女更容易感染呼吸道病原体和严重肺炎。46然而，一项研究表明，孕妇对新冠肺炎的易感性并不高于非孕妇。此外，新冠肺炎孕妇的症状并不比非孕妇严重。
尽管妊娠期新冠肺炎的发病机制尚不清楚，但它与更多的母婴并发症有关。这些并发症包括早产（最常见）、胎儿窘迫、宫内生长受限和剖腹产增加。据报道，有流产、新生儿和产妇死亡，但没有证据表明这些疾病是由新冠肺炎直接引起的。新冠肺炎孕妇先前存在的共同发病率与病情加重、重症监护病房入院、有创通气和新生儿入院有关。这些数据来自孕晚期感染的妇女，新冠肺炎在妊娠头三个月的影响尚不清楚。
不孕患者面临着巨大的压力，从对ART失败的恐惧到对大流行的不确定性。应提供临床和心理支持，以倡导患者的健康并减少治疗中断。
结论
新冠肺炎已经影响到世界各地，并且很可能会在未来几年持续下去。生殖系统中SARS-CoV-2感染的潜在风险及其对生殖参数和生育能力的影响不容忽视，需要进一步的定量研究。
医生和患者之间应就生育护理做出共同决定。患者的自主性可能会影响治疗的继续或推迟，但医生有责任就所有相关风险和利益向他们提供建议。患者ART治疗的个性化是在这场持续的大流行期间安全实践的关键。
文献来源
[1] Lee WY, Mok Alex, Chung PW. of COVID-19 on and ; and :a . Hong Kong Med J 2021; 27: 118–26.
